La perdita dell'attività Mst1/2 promuove la non

Jul 07, 2023

npj Medicina rigenerativa volume 7, numero articolo: 64 (2022) Citare questo articolo

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Le cellule ciliate sensoriali (HC) dei mammiferi hanno una capacità limitata di rigenerazione, il che porta alla perdita permanente dell'udito dopo la morte dell'HC. Qui, abbiamo utilizzato il sequenziamento dell'RNA in vitro per dimostrare che la via di segnalazione di Hippo è coinvolta nel danno all'HC e nei processi di autoriparazione. La disattivazione della segnalazione Hippo attraverso l'inibizione di Mst1/2 o la sovraespressione di Yap induce l'accumulo nucleare di YAP, specialmente nelle cellule di supporto, che induce la produzione soprannumeraria di HC e la rigenerazione di HC dopo l'infortunio. Meccanicamente, questi effetti della segnalazione di Hippo funzionano in sinergia con il percorso Notch. È importante sottolineare che gli HC soprannumerari non solo esprimono marcatori HC, ma hanno anche strutture cigliate in grado di formare connessioni neurali con regioni uditive in vivo. Nel loro insieme, la regolazione di Hippo suggerisce nuove strategie per promuovere la proliferazione cellulare di supporto cocleare, la rigenerazione dell'HC e la riconnessione con i neuroni nei mammiferi.

Il danno alle cellule ciliate (HC) causa una perdita uditiva neurosensoriale permanente e colpisce milioni di persone in tutto il mondo1,2. Gli HC dei mammiferi adulti danneggiati non hanno capacità rigenerativa3,4, sebbene le cellule di supporto (SC) siano una potenziale risorsa per rigenerare gli HC5,6. Quando gli HC sono danneggiati nella coclea dei mammiferi neonatali, le SC possono rigenerare gli HC sia attraverso la rigenerazione mitotica che attraverso la trans-differenziazione diretta dopo l'attivazione delle cellule staminali o delle cellule progenitrici, ma questa capacità rigenerativa è piuttosto limitata7,8,9,10,11. È importante sottolineare che la rigenerazione degli HC non avviene quando l'ablazione degli HC viene indotta dopo una settimana di età in vivo12,13. Le interazioni e i meccanismi alla base della rigenerazione richiedono ulteriori ricerche, in particolare nel contesto dei paradigmi del danno cellulare.

La segnalazione dell'ippopotamo è una via di segnalazione altamente conservata che svolge ruoli pleiotropici nella modulazione della proliferazione, differenziazione, sopravvivenza e morte cellulare14. Nei mammiferi, la via Hippo è costituita dalle serina/treonina chinasi dei mammiferi chinasi sterile simile a 20 1/2 (MST1/2) e dal grande soppressore tumorale 1/2 (LATS1/2), mentre la proteina associata a Sì (YAP) è la via principale mediatore a valle del percorso Hippo15,16,17. Dopo la stimolazione, MST1/2-SAV1 fosforilato attiva il complesso LATS1/2-MOB1a/b, che a sua volta fosforila l'effettore trascrizionale a valle YAP per promuovere la sua localizzazione citoplasmatica, chiamata Hippo-on18. In assenza di fosforilazione, YAP viene deviato nel nucleo (Hippo-off), dove coopera con il cofattore trascrizionale Tead per regolare i suoi geni bersaglio coinvolti nella proliferazione e differenziazione cellulare19,20.

Precedenti studi si sono concentrati sull'importante ruolo della segnalazione di Hippo nella tumorigenesi perché la sovraregolazione della segnalazione di Hippo promuove la crescita cellulare e inibisce l'apoptosi cellulare in quasi tutti i tessuti tumorali21, in particolare la sua interazione con altre vie di segnalazione22,23. L'analisi comparativa di microarray ha dimostrato che l'espressione genica indotta dal deficit di Yap cambia nella via di segnalazione Wnt e questo può essere associato alla rigenerazione di HC (neuromasto) nel pesce zebra24. Nel sistema uditivo, Gnedeva et al. hanno riferito che la perdita condizionale di Yap era associata all'uscita del ciclo cellulare durante lo stadio embrionale nell'organo di Corti e portava a organi sensoriali significativamente più piccoli25. I risultati di Rudolf et al. ha suggerito che il danno cellulare supera la segnalazione inibitoria di Hippo e facilita la proliferazione rigenerativa negli otricoli non mammiferi, mentre la soppressione della segnalazione YAP-TEAD negli otricoli mammiferi contribuisce a mantenere la quiescenza proliferativa26. Le diverse localizzazioni cellulari di YAP possono parzialmente spiegare le capacità rigenerative degli otricoli nei pulcini27. Tuttavia, la maggior parte degli studi sulla via di segnalazione Hippo si sono concentrati sulla sua funzione nell’inibire la proliferazione cellulare e nel promuovere il ritiro dal ciclo cellulare nell’orecchio interno, e non sulla sua applicazione per promuovere la rigenerazione dell’HC.