ROR2 si autoregola

Oct 31, 2023

Nature Communications volume 13, numero articolo: 4449 (2022) Citare questo articolo

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I follicoli piliferi subiscono cicli di rigenerazione alimentati dalle cellule staminali del follicolo pilifero (HFSC). Mentre la segnalazione canonica Wnt dipendente dalla β-catenina è stata ampiamente studiata e implicata nell'attivazione di HFSC e nella determinazione del destino, si sa molto poco sulla funzione della segnalazione Wnt indipendente dalla β-catenina negli HFSC. In questo studio, indaghiamo il ruolo funzionale di ROR2, un recettore Wnt, negli HFSC. Analizzando gli HFSC impoveriti di Ror2, scopriamo che ROR2 non è solo essenziale per regolare la segnalazione attivata da Wnt che è responsabile dell'attivazione e dell'autorinnovamento di HFSC, ma è anche necessario per mantenere una corretta risposta al danno al DNA dipendente da ATM/ATR, che è indispensabile per il mantenimento a lungo termine degli HFSC. Analizzando gli HFSC privi di β-catenina, identifichiamo un ruolo compensatorio della segnalazione ROR2-PKC nel proteggere gli HFSC privi di β-catenina dalla perdita del pool di cellule staminali. Collettivamente, il nostro studio svela un ruolo precedentemente non riconosciuto di ROR2 nella regolazione dell’autorinnovamento e del mantenimento delle cellule staminali.

Nei mammiferi, la segnalazione Wnt funziona nella morfogenesi dei tessuti, nell'attivazione delle cellule staminali e nello sviluppo del tumore1,2. Il legame dei ligandi Wnt secreti ai recettori e/o co-recettori avvia diverse cascate di segnalazione che possono essere suddivise in vie di segnalazione Wnt canoniche β-catenina-dipendenti e non canoniche β-catenina-indipendenti1. Questi percorsi potrebbero agire in modo indipendente o cooperativo per orchestrare varie funzioni cellulari.

La segnalazione canonica Wnt (denominata segnalazione Wnt/β-catenina) viene attivata quando un ligando Wnt si lega a Frizzled (Fzd) e LRP-5/6, che innesca l'attivazione delle proteine ​​Disheveled (Dvl), portando all'inibizione del complesso di distruzione , composto da Axin, caseina chinasi 1α (CK1α), poliposi adenomatosa coli (APC) e glicogeno sintasi chinasi 3β (GSK3β), stabilizzando così la β-catenina3,4. La proteina β-catenina stabilizzata si trasloca quindi nel nucleo dove si lega alle proteine ​​del fattore di potenziamento linfoide/fattore delle cellule T (LEF/TCF) per attivare l'espressione del gene bersaglio5. A differenza della segnalazione Wnt/β-catenina, le vie Wnt indipendenti dalla β-catenina coinvolgono più cascate di segnalazione intracellulare che potrebbero essere interconnesse. L'induzione della segnalazione Wnt non canonica può innescare il rilascio di calcio intracellulare, che a sua volta attiva le proteine ​​chinasi a valle, come la proteina chinasi II calcio/calmodulina-dipendente (CaMKII) e la proteina chinasi C (PKC)6,7,8. La segnalazione non canonica Wnt può anche essere trasdotta tramite la famiglia Rho delle piccole GTPasi, che attivano la chinasi N-terminale c-Jun (JNK) e il complesso di attivazione della proteina-1 (AP-1) a valle per la regolazione trascrizionale, o modulano direttamente il citoscheletro organizzazione che orchestra la polarità planare delle cellule (PCP) e la migrazione cellulare9,10,11,12,13.

Il recettore orfano tirosina chinasi 2 (ROR2) è stato inizialmente identificato insieme a ROR1 come una tirosina chinasi della famiglia Trk14, e quindi riconosciuto come uno dei (co-)recettori Wnt grazie alla sua capacità di interagire con Wnts non canonici, inclusi Wnt4, Wnt5a e Wnt1115,16. Studi genetici mostrano che i topi Ror2−/− hanno mostrato sorprendenti somiglianze con i topi Wnt5a−/−, suggerendo che potrebbero funzionare nella stessa via di segnalazione10,17. Nei vertebrati, ROR2 è necessario per la migrazione cellulare indotta da Wnt5a, una funzione che comporta l'attivazione di JNK, PKC, della proteina Filamina A che lega l'actina e della famiglia Rho della GTPasi17,18,19,20,21. L'interazione di Wnt-ROR2 porta alla fosforilazione di Dvl che induce l'attivazione di AP-1 e Rac122,23. Inoltre, è stato dimostrato che ROR2 interagisce ed è fosforilato da CK1 e GSK3, entrambe chinasi che svolgono anche un ruolo fondamentale nella segnalazione Wnt/β-catenina20,24,25,26. In più sistemi, è stato dimostrato che Wnt5a inibisce la segnalazione Wnt canonica mediata dalla β-catenina27,28,29. La natura con cui ROR2 media l'antagonismo Wnt5a-dipendente della segnalazione Wnt/β-catenina rimane controversa. In determinate circostanze, Wnt5a inibisce la segnalazione della β-catenina indotta da Wnt3a tramite ROR222,30,31,32,33; in altri, ROR2 non è richiesto per questa inibizione10,26,34. Al contrario, è stato anche segnalato che ROR2 potenzia la segnalazione Wnt/β-catenina. Nelle cellule di osteosarcoma, ROR2 migliora la risposta trascrizionale a Wnt135; nelle cellule di carcinoma polmonare, ROR2 attiva la segnalazione Wnt canonica indotta da Wnt3a come corecettore con Fzd231. La sovraespressione di ROR2 migliora la trascrizione mediata dalla β-catenina; al contrario, l'abbattimento di ROR2 lo diminuisce nelle cellule di cancro renale36. È interessante notare che gli studi che hanno analizzato l'effetto di ROR2 nella segnalazione di Wnt/β-catenina sono dipesi principalmente dalla sovraespressione proteica e dal test reporter per l'attività di segnalazione di Wnt/β-catenina. L'effetto fisiologico di ROR2 nelle attività di segnalazione Wnt richiede ulteriori indagini.